El cáncer aparece cuando sus células crecen incontrolablemente y se niegan a morir cuando deberían. Por lo general, su cuerpo está equipado con procesos regulatorios para evitar este caos. Uno de esos mecanismo incluye una proteína llamada p53. A menudo es el "cuidado del genoma" húmedo, esta proteína juega un papel clave para garantizar que sus células crezcan, dividan y mueran de manera ordenada. Cuando P53 está defectuoso, el resultado es a menudo cáncer.
Aprender sobre cómo funciona p53 no solo profundizó no solo cómo los científicos entienden la CRA, sino que también proporcionó agricultura prometedora para nuevos tratamientos.
En mi trabajo como explorador de cáncer, estudio mecanismos básicos a medida que los tumores desarrollan y resisten el tratamiento. Al comprender que las células cancerosas evitan las medidas de protección como p53, los científicos pueden encontrar mejores formas de detenerlas, lo que lleva a un tratamiento de pacientes más eficiente.
Cómo funciona P53
Cada célula contiene el ADN que dirige cómo funcionar. Con el tiempo, esta guía para su uso puede acumular errores debido a varios factores, como la exposición a rayos ultravioleta dañinos, fumar o incluso con desgaste natural.
Aquí está P53. Parece una prueba derrochadora, revelando errores en el ADN y decidir cómo lidiar con ellos. Si el daño es juvenil, P53 instruye a la celda que lo arregle. Pero si el daño está fuera de reparación, p53 inicia un procedimiento llamado apoptosis o muerte celular programada, asegurando que la célula defectuosa no gire el carcinógeno.
En más de la mitad de todos los cánceres humanos, p53 está faltante o no funcionales. Esto a menudo sucede cuando el gen que codifica para p53 muta o elimina. Sin funcionar p53, el error en el ADN no está verificado, lo que permite que las células dañadas se multipliquen y formen tumores.
P53 tiene cuatro manos para envolver y atar para el ADN. David Goodell / RCSB PDB-101, CC BI-SA Target P53 P33
Dado su papel crucial en la prevención del cáncer, p53 se ha convertido en el objetivo principal del desarrollo de fármacos.
A lo largo de los años, los científicos han diseñado diversas estrategias para apuntar a P33 veces o moléculas de red P33 Controles para el crecimiento celular, el daño del ADN y la muerte celular desencadenante. En lugar de actuar solo, P53 se comunica con más rutas moleculares, algunas de las cuales los investigadores continúan revelando, que ayudan a determinar el destino de la célula.
Los enfoques del tratamiento tienen como objetivo renovar o imitar la función p53 en las células en las que pasó. Por ejemplo, los científicos han desarrollado moléculas pequeñas que pueden estar vinculadas al p53 mutante y estabilizar su estructura defectuosa, devolviendo su capacidad para unir el ADN y regular los genes. Drogas como Prima-1 y Mira-1 esencialmente "salvo" p53, lo que le permite continuar su papel de guardián de las células.
Incluso cuando falta el p53, los científicos aún pueden dirigir procesos que generalmente controla el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, los medicamentos pueden activar la apoptosis o la división detiene las células de manera que imiten la función normal p53. Los medicamentos como ABT-737 o Navitoclax pueden bloquear las proteínas en P33 veces que generalmente detienen la apoptosis, lo que permite que la muerte celular ocurra incluso cuando el p53 está ausente.
Dirigido a Namor p53
Los investigadores también exploran otras proteínas que se comunican con p53 como opciones de tratamiento potenciales. Dado que la ruta de p53 es muy compleja, dirigirse a diferentes partes de esta red también son oportunidades y desafíos.
Mis colegas y yo estamos estudiando dos proteínas más conectadas estrechamente que regulan p53 que lo marcan para la destrucción cuando ya no es necesario. Estas proteínas, llamadas MDM2 y MDMK, se vuelven excesivas en el cáncer y rompen p53.
P53 se activa rápidamente para responder al daño del ADN.
Los investigadores han desarrollado medicamentos para bloquear MDM2 o MDMX, pero apuntar solo a una de estas proteínas a menudo no es suficiente. Si alguien está bloqueado, el otro puede entrar y continuar destruyendo P53. La mayoría de los medicamentos existentes también son mucho mejores en el bloqueo de MDM2 que los MDMK debido a las diferencias sutiles en forma de una última forma, incluida un área más pequeña para P53 para P53. Por lo tanto, los medicamentos lo hicieron diseñado para dirigirse a MDM2 para unir o alcanzar efectivamente MDMX.
Para encontrar moléculas que también puedan estar vinculadas a MDM2 y MDMX, los investigadores tradicionalmente sintetizan y prueban cada molécula individualmente, lo que a menudo es clima y costoso. En contraste, mis colegas y usaron herramientas de modelado de computadora para simular para que miles de moléculas pudieran comunicarse con proteínas, lo que nos permite reducir el candidato potencial más rápido.
Hemos identificado una molécula pequeña que llamamos CPO, que muestra la promesa en su capacidad de ir a MDM2 y MDMX. Nuestros modelos han demostrado que el CPO puede tener una capacidad más fuerte para bloquear y MDM2 y MDMK, pero se encontró previamente otra molécula que los investigadores podían inhibir ambas proteínas en el cultivo celular.
Se necesita más investigación para confirmar si CPO funciona en sistemas vivos de la misma manera que en nuestros pronósticos de computadora. Si el CPO es seguro y eficiente en modelos celulares y animales, puede ofrecer otra opción para los carcinomas donde prevalecen MDM2 y MDMK.
P53 y tratamiento contra el cáncer
El viaje para usar completamente P33 veces para terapias contra el cáncer está en progreso, y los investigadores están investigando varias opciones prometedoras.
Los avances en las tecnologías de edición de genes como CRISPR abren la puerta para corregir directamente las mutaciones p53 en las células cancerosas.
Además, los investigadores investigan combinaciones de medicamentos que combinan medicamentos contra p53 con otros tratamientos, como la inmunoterapia, para fortalecer su eficiencia.
Al igual que otros tratamientos contra el cáncer, un gran desafío es garantizar que el fármaco se dirige a p53 en las células cancerosas y a las células de salud de ahorra de daños innecesarios. Lograr este equilibrio será crucial para traducir estas terapias desde el laboratorio en la clínica.
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